Résumé

La découverte d’antibiotiques au siècle dernier a permis de réduire la mortalité et la morbidité dues aux maladies infectieuses, mais leur utilisation inappropriée et irrationnelle a entraîné l’émergence de populations microbiennes résistantes. L’altération des sites cibles, l’efflux actif des médicaments et les dégradations enzymatiques sont les stratégies employées par les bactéries pathogènes pour développer une résistance intrinsèque aux antibiotiques. Cela a conduit à un intérêt accru pour les plantes médicinales puisque 25 à 50% des produits pharmaceutiques actuels sont dérivés de plantes. Des extraits bruts de plantes médicinales pourraient constituer une source alternative d’agents modifiant la résistance en raison de la grande variété de métabolites secondaires. Ces métabolites (alcaloïdes, tanins, polyphénols, etc.) pourraient agir comme potentiels pour les agents antimicrobiens et les modificateurs de la résistance. Les extraits de plantes ont la capacité de se lier à des domaines protéiques entraînant des modifications ou des inhibitions des interactions protéine-protéine. Ceci permet aux plantes de se présenter également comme des modulateurs efficaces des processus cellulaires liés à l’hôte, à savoir la réponse immunitaire, la mitose, l’apoptose et la transduction du signal. Ainsi, ils peuvent exercer leur activité non seulement en tuant le micro-organisme mais en affectant les événements clés du processus pathogène, de sorte que les bactéries, les champignons et les virus peuvent avoir une capacité réduite à développer une résistance aux plantes. L’article est destiné à stimuler la recherche dans laquelle l’activité cidale de l’extrait n’est pas le seul paramètre considéré, mais d’autres mécanismes d’action par lesquels les plantes peuvent combattre les microbes résistants aux médicaments sont étudiés. Le présent article met l’accent sur les mécanismes impliqués dans la lutte contre la multi-résistance aux médicaments.

1- Origines

Les antibiotiques, les médicaments miracles du 20ème siècle, jouent un rôle essentiel dans le traitement des infections bactériennes.

La synthèse de Salvarsan, un médicament à base d’arsenic pour la syphilis en 1910 et le développement de Prontosil, un sulfamide en 1935 et de la pénicilline purifiée et produite au début des années 1940, ont établi les paradigmes de la recherche future sur les médicaments. La période de 1950 à 1970 a été considérée comme l’âge d’or de la découverte de nouvelles classes d’antibiotiques [1]. Cela s’est traduit par une réduction importante de la mortalité et de la morbidité, due à des maladies infectieuses conduisant à une euphorie [2,3]. Cependant, avec chaque décennie qui passe, les bactéries qui pouvaient défier plusieurs antibiotiques ont commencé à devenir de plus en plus courantes, entraînant une augmentation de la morbidité, de la mortalité et du coût des soins de santé. L’augmentation des organismes résistants aux médicaments provient d’une multitude de facteurs [4,5]. L’utilisation inappropriée des antibiotiques chez les patients a contribué à l’émergence de la pharmaco-résistance. De plus, l’utilisation intensive d’antibiotiques dans l’industrie animale a également entraîné une forte pression sélective pour l’émergence de bactéries résistantes aux antibiotiques [6-8]. Avec l’augmentation du mouvement des patients et des voyages à travers le monde, la transmission des organismes pharmaco-résistants d’un pays à l’autre a également augmenté [9,10].

La résistance aux antibiotiques, largement répandue, pose maintenant un sérieux problème de santé publique, les spécialistes de la médecine signalant un retour à l’ère pré-antibiotique [11]; les infections acquises dans la communauté ou à l’hôpital dues à la vancomycine intermédiaire Staphylococcus aureus (VISA), aux entérocoques résistants à la vancomycine (VRE), à l’aureus résistant à la méthicilline (MRSA) ou aux bactéries Gram négatives produisant des enzymes à spectre élargi [12]. Il n’y avait donc plus d’anti-microbiens efficaces qui pourraient guérir pratiquement toutes les infections bactériennes. Cet optimisme a été encore secoué par l’émergence d’une résistance à de multiples antibiotiques au sein de pathogènes entériques, Pseudomonas aeruginosa, Streptococcus pneumoniae, S. aureus et Mycobacterium tuberculosis [13-15]. De plus, un taux élevé de résistance aux médicaments est rapporté chez Enterococcus faecium, S. aureus, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, P. aeruginosa et Enterobacter spp. – ensemble désignés par l’acronyme ESKAPE qui causent la majorité des infections dans l’environnement hospitalier. La large gamme de mécanismes de résistance aux antimicrobiens utilisés par les pathogènes ESKAPE comprend l’inactivation enzymatique, la modification des cibles médicamenteuses, la modification de la perméabilité cellulaire par perte de porine ou augmentation de l’expression des pompes d’efflux et la protection mécanique assurée par la formation de biofilm. La résistance aux antimicrobiens chez ces pathogènes est une préoccupation majeure des systèmes de santé publique dans le monde entier et elle risque d’augmenter à mesure que les profils de résistance changent.

Les effets dommageables de la RAM sont déjà observés. Les infections à AMR font actuellement au moins 50 000 victimes chaque année en Europe et aux États-Unis. Dans d’autres régions du monde, les estimations fiables de la charge réelle sont rares, mais on estime que le nombre de décès s’élève à plusieurs centaines de milliers. On estime que s’il y a une augmentation continue des niveaux de résistance, d’ici 2050, cela entraînerait 10 millions de décès par an [17,18]. De plus, l’AMR entraîne des séjours hospitaliers plus longs, des taux d’hospitalisation plus élevés et une augmentation des coûts de traitement [2,19]. Des recherches préliminaires qui ne considèrent qu’une partie de l’impact d’AMR estiment que d’ici 2050, la charge économique serait de 100 billions de dollars américains [17].

2- Mécanisme de développement de la résistance aux antibiotiques

L’origine des gènes de résistance aux antibiotiques est due à un processus naturel. La source pourrait être des gènes codant pour la résistance chez les bactéries productrices d’antibiotiques elles-mêmes en tant que mécanisme pour leur propre protection ou généralement en raison de mutations spontanées dans le chromosome bactérien. La fréquence de mutation spontanée pour la résistance aux antibiotiques est de l’ordre d’environ 10-8-10-9. Alors que la mutation est un événement rare, il ne faut pas longtemps pour que la résistance se développe dans une population bactérienne en raison du taux de croissance rapide des bactéries et du nombre absolu de cellules atteintes [20].

Une fois le développement de la résistance a eu lieu, le gène muté est directement transféré à la progéniture de la bactérie lors de la réplication. Dans l’environnement sélectif de l’antibiotique, le type sauvage est tué et le mutant résistant laissé s’épanouir, influencé par le taux et le mode d’utilisation des antibiotiques (pression sélective) et l’influence de la résistance particulière sur la forme bactérienne [21]. La résistance à la pénicilline chez S. aureus a été observée dès 1942 après l’utilisation de la pénicilline [11].

Au fur et à mesure que les prochaines générations d’antibiotiques ont été développées pour surmonter les problèmes de résistance contre les antibiotiques disponibles, les bactéries ont développé des mécanismes de résistance aux nouveaux agents antimicrobiens [22]. Par exemple, la production d’une enzyme pénicillinase par S. aureus a initialement conduit à une résistance à la pénicilline. Pour résister à la pénicillinase, la cloxacilline a été développée. Pour contester cet antibiotique, les bactéries ont modifié le site cible pour la liaison des antibiotiques ß-lactamines, c’est-à-dire les protéines de liaison à la pénicilline (PBP), ce qui a conduit au développement de MRSA. Actuellement, les bactéries ont été rapportées comme étant résistantes non seulement à la méthicilline, mais aussi au chloramphénicol, aux macrolides, aux amino-glycosides, à la tétracycline et aux lincosamides [23].

La résistance multi-drogue chez les bactéries se produit par accumulation, de plasmides de résistance (R), de transposons ou de gènes codant chacun pour une résistance à un agent particulier, et / ou en raison de l’action de plusieurs pompes à efflux (EP) qui peuvent pomper plus d’un type de médicament [23]. Le développement de plasmides pour la multi-résistance dans les organismes pathogènes est un phénomène relativement récent qui s’est produit après l’introduction des antibiotiques dans les années 1940 [22].

Une base de données récente répertorie plus de 20 000 gènes de résistance potentiels de près de 400 types différents, prédits principalement à partir des séquences du génome bactérien disponibles [24]. Heureusement, le nombre existant de déterminants de la résistance fonctionnelle chez les pathogènes est beaucoup plus faible [11].

Les mécanismes clés responsables de la résistance aux antibiotiques chez les bactéries sont énumérés ci-dessous –

Plasmides: Alors que les deux mutations chromosomiques et / ou le transfert génétique sont responsables de l’acquisition de la résistance, c’est la résistance transférable qui pose une plus grande menace car elle peut atteindre des dimensions beaucoup plus larges en raison de la dissémination rapide. Les plasmides R jouent un rôle essentiel dans le transport de cette résistance transférable. Un seul plasmide peut héberger plusieurs gènes codant pour une résistance multiple aux médicaments. Le transfert horizontal de gènes (HGT) est responsable du développement de la résistance aux antibiotiques grâce au transfert des éléments génétiques mobiles (MGE) [25].

• Inactivation de l’antibiotique: Les bactéries peuvent produire des enzymes qui modifient chimiquement ou dégradent les antibiotiques et inactivent les médicaments [26]. Par exemple, la résistance à la pénicilline chez S. aureus est due à la production de l’enzyme β-lactamase qui inactive l’antibiotique en hydrolysant le cycle β-lactame [27].
• Modification du site cible: Les molécules qui sont normalement liées par un antibiotique sont normalement modifiées ou remplacées et éliminent donc essentiellement les cibles du médicament dans les cellules bactériennes. Un exemple de ce mécanisme est la résistance à la méthicilline chez les staphylocoques en raison de la présence du gène mec A qui code pour la PBP 2A. Il a une faible affinité pour les β-lactames, conférant une résistance à tous les antibiotiques β-lactamines, ainsi que des associations d’inhibiteurs de la β-lactamase (ampicilline / sulbactam), des céphalosporines et des carbapénèmes [28].

• Prévenir l’absorption de drogue: Les ports d’entrée pour les médicaments peuvent être éliminés par des bactéries en modifiant la perméabilité [29]. Il a été rapporté que P. aeruginosa peut développer une résistance à l’imipénème par la perte mutationnelle des protéines porines modifiant ainsi la perméabilité de la membrane externe [30].

• Pompes d’efflux (EP): Il y a 5 super familles de systèmes d’efflux microbiens. NorM, famille de protéines d’extrusion multi-antimicrobiennes (MATE), facilitateurs majeurs QacA (MFS), LmrA, cassettes ATP-binding (ABC), MexAB, petite famille de multi-résistance aux médicaments QacC (SMR), division cellulaire de nodulation par résistance (RND) [31 ] Ces EP sont responsables de l’exportation des antibiotiques avant qu’ils ne trouvent leurs cibles intracellulaires. Kaplan [32] a démontré qu’un EP médicament actif est un mécanisme efficace de résistance aux macrolides chez Streptococcus pyogenes. La résistance est codée par le gène mefA et est spécifique des macrolides à 14 et 15 membres.
•  Formation de biofilm: Le biofilm est formé par une agrégation complexe de microbes, dans laquelle les cellules sont des matrices incorporées de substance polymère extracellulaire (EPS) (auto-produites). La production de biofilms par l’adhérence de bactéries aux tissus humains et aux dispositifs médicaux est un facteur de virulence majeur associé à l’augmentation de la résistance aux antibiotiques, à la diminution de la phagocytose et à la persistance globale des microorganismes [33]. De plus, ces biofilms étant difficiles à éradiquer, sont une source de nombreuses infections intraitables. La résistance inhérente des biofilms aux antibiotiques peut être attribuée à l’incapacité de l’antibiotique à pénétrer ou ralentir le taux de croissance des organismes en raison d’un métabolisme plus lent [34].Les effets combinés des processus génétiques de mutation et de sélection, des taux de croissance rapides et de la capacité d’échanger des gènes, résument les extraordinaires taux d’adaptation et d’évolution observés chez les bactéries. Pour ces raisons, la résistance bactérienne ou l’adaptation à l’environnement antibiotique semble se produire très rapidement dans une période évolutive [21]. Les bactéries ont établi des mécanismes pour résister aux antimicrobiens de la prochaine génération qui ont été développés pour surmonter les difficultés associées à la résistance [2]. La tuberculose qui est maintenant considérée comme une urgence mondiale, illustre ce scénario avec M. tuberculosis devenant de plus en plus résistant aux médicaments de première et deuxième ligne [35-37].Le développement de nouveaux antibiotiques n’a pas suivi le rythme de la résistance aux antibiotiques [38]. Au cours des dernières décennies, les sociétés pharmaceutiques ont déplacé leurs efforts de développement vers les maladies chroniques. En outre, de nombreux chercheurs se concentrent sur les composés antiviraux au lieu des antibiotiques. Les gouvernements, à l’échelle mondiale, ont fait preuve de complaisance à l’égard de la recherche sur les antibiotiques, offrant seulement des ressources limitées pour mener des recherches sur les bactéries résistantes aux antibiotiques et le développement de nouveaux antibiotiques. En conséquence, le développement d’antibiotiques continue de stagner. La FDA américaine n’a approuvé que deux agents antibactériens systémiques destinés aux humains à partir de 2008, contre 16 approuvés entre 1983 et 1987 [39]. Après une longue période de stagnation, il est encourageant de voir que le «pipeline» antimicrobien donne à nouveau des résultats. Cependant, des rapports de résistance à ces derniers antimicrobiens ont été rapportés dans certains pathogènes ESKAPE [40-44]. Les pathogènes ESKAPE, comme son nom l’indique, sont capables «d’échapper» à l’action cidale des antibiotiques [16]. De plus, l’augmentation de la prescription d’antibiotiques à large spectre contribue au problème de la résistance aux médicaments, car il est plus probable qu’un spectre plus large de bactéries développera une résistance à ceux-ci [45].

3- Explorer les plantes comme alternative

Au vu de ce qui précède, la médicine traditionnelle (TM) peut offrir une multitude de possibilités intéressantes pour lutter contre la résistance aux médicaments [46-48]. Les herbes démontrent une gamme variée d’activités biologiques et peuvent être efficacement exploitées pour la gestion des maladies. Les approches nutritionnelles et botaniques, combinées, peuvent fournir des outils puissants pour contrôler un éventail d’infections [49]. Les systèmes traditionnels de médecine qui incluent l’Ayurveda, la médecine traditionnelle chinoise (TCM), Kampo, Unani, Siddha ont jusqu’à présent été incapables d’entrer dans la médecine traditionnelle pour diverses raisons [50,51]. Compte tenu de leur efficacité, des efforts sont déployés pour développer une standardisation forte et fondée sur des données probantes de ces systèmes de médecine traditionnels afin qu’ils puissent répondre de manière appropriée aux critères qui s’inscrivent dans le cadre médicinal moderne. En Chine, les MTC jouent déjà un rôle important dans le traitement des maladies infectieuses [52].

Les plantes produisent une large gamme de composés qui peuvent ne pas être importants pour leur métabolisme primaire, mais qui indiquent une capacité d’adaptation d’une plante à des conditions environnementales abiotiques et biotiques défavorables [53]. Ces composés organiques sont des substances biologiquement actives et représentent des «métabolites secondaires», étant donné qu’ils résultent du métabolisme des plantes secondaires et se présentent comme des produits intermédiaires ou finaux [53]. Les structures des métabolites secondaires ont été optimisées au cours de l’évolution afin qu’elles puissent agir comme mécanismes de défense en interférant avec les cibles moléculaires chez les herbivores et les microbes [54]. En outre, certains métabolites secondaires affectent la signalisation cellulaire ou protègent contre le stress oxydatif ou UV [55].

Les principaux métabolites secondaires de la plante sont énumérés ci-dessous:

ALCALOÏDES – Les alcaloïdes sont des composés azotés hétérocycliques organiques qui forment des sels hydrosolubles formant des bases. Ils contiennent de l’azote, qui est généralement dérivé d’un acide aminé. Les alcaloïdes sont regroupés en trois classes: les alcaloïdes vrais, les pseudo-alcaloïdes et les proto-alcaloïdes. Ils ont tendance à présenter des effets analgésiques; les alcaloïdes de morphine sont des analgésiques et sont utilisés comme narcotiques. Les alcaloïdes possèdent la capacité de s’intercaler avec l’ADN, ce qui entraîne une altération de la division cellulaire et la mort cellulaire. Le mécanisme d’action des alcaloïdes tels que l’harmane et la berbérine est attribué à cette propriété [56].

PHÉNOLIQUES ET POLYPHÉNOLS – Il s’agit d’un groupe diversifié de métabolites secondaires aromatiques impliqués dans la défense des plantes. Ils sont constitués de flavonoïdes, de quinones, de tanins et de coumarines.

FLAVONOÏDES – Les cellules photosynthétiques sont un entrepôt de flavonoïdes. Ces structures phénoliques se trouvent généralement dans les parties communes des plantes comestibles telles que: Légumes, graines, fruits et noix. Jusqu’à présent, 14 classes de flavonoïdes ont été identifiées; elles varient en fonction de la nature chimique et de la position des substituants sur les différents anneaux [56,57]. L’activité antimicrobienne des flavonoïdes contre un ensemble de pathogènes bactériens [58-60] et fongiques [61] résulte de leur action sur les membranes des cellules microbiennes [62]. On observe une augmentation de la perméabilité de la membrane et une perturbation due à leur interaction avec les protéines membranaires présentes sur la paroi cellulaire bactérienne. Les flavonoïdes sont connus pour posséder une activité anti-oxydante, anti-inflammatoire et anti-tumorale. Diverses plantes qui ont été étudiées pour leur activité antimicrobienne contre SARM et P.aeruginosa contiennent des flavonoïdes en abondance [63].

QUINONES – Les quinones sont des composés qui possèdent des cycles aromatiques avec deux substitutions de cétones. Les chercheurs ont été en mesure d’identifier au moins 400 quinones naturelles qui se trouvent dans toutes les parties de la plante. Les naphtoquinones étant l’un des plus grands groupes de métabolites secondaires végétaux présentent une large gamme d’activités biologiques. Avec les acides aminés nucléophiles dans les protéines, on sait que les quinones se complexent de façon irréversible, ce qui conduit souvent à leur inactivation et à une perte de fonction [64]. Les protéines d’adhésine exposées à la surface, les polypeptides de la paroi cellulaire et les enzymes liées à la membrane sont les principales cibles de la cellule microbienne [65].

TANINS – Les substances phénoliques polymériques, les tanins, se retrouvent dans presque toutes les parties de la plante. Des études antérieures ont montré que les tanins présentent différentes activités biologiques, notamment antibactériennes et antifongiques [56,57]. Le mécanisme d’efficacité antimicrobienne des tanins est probablement dû à l’inactivation des protéines de transport de l’enveloppe cellulaire et des adhésines microbiennes [66-68].

    COUMARINES – Les coumarines sont un groupe de benzopyrones aromatiques constituées de benzène condensé et d’anneaux alpha pyrone. Des coumarines telles que la scopolétine et les chalcones ont été récemment isolées en tant que constituants antituberculeux de Fatoua pilosa. [69] De plus, les phyto-alexines, qui sont produites dans les plantes en réponse à des infections microbiennes, exercent une activité antifongique remarquable.

TERPENES – Avec plus de 30 000 structures connues, les terpènes forment le plus grand groupe de composés naturels. Ils sont identifiés sur la base du nombre d’unités d’isoprène qu’ils possèdent; par conséquent, 1 unité d’isoprène est appelée hémi-terpène, 2 unités d’isoprène sont appelées mono-terpènes et ainsi de suite. Les huiles essentielles sont majoritairement constituées de mono-terpènes ou de sesquiterpènes (3 unités isporènes). Les terpénoïdes, l’un des dérivés du terpène, sont de nature antibactérienne. Le mode d’action antimicrobienne des terpénoïdes n’est pas clairement défini, mais il est attribué à la perturbation de la membrane dans les microbes [70].

LECTINES ET POLYPEPTIDES – Les lectines sont plus grosses que les polypeptides et comprennent des molécules spécifiques du mannose obtenues à partir de diverses plantes [71]. Le mode d’action des peptides et des lectines est supposé être dû à une inhibition compétitive de l’adhésion des protéines microbiennes aux récepteurs polysaccharidiques hôtes ou à la formation de canaux ioniques dans la membrane microbienne [72,73]. Les lectines MAP30 de melon amer [74], GAP31 de Gelonium multiflorum [75], et jacalin [76] inhibent la prolifération virale, y compris le VIH et le cytomégalovirus en empêchant l’interaction virale avec les composants critiques des cellules hôtes. Bien qu’ils possèdent des fonctions antifongiques, antibactériennes et antivirales polyvalentes, le mécanisme exact de leur action reste incertain.

    SAPONINES – Les saponines sont des glycosides d’origine naturelle ayant la capacité de former une mousse savonneuse lorsqu’elles sont agitées avec de l’eau, et classées comme saponines triter-péniques ou saponines stéroïdiennes sur la base des caractéristiques structurales des fractions aglycone. Plusieurs plantes médicinales chinoises importantes comme la racine d’astragale, la racine de réglisse, la racine de Polygala, le ginseng, la racine de Bupleurum, le rhizome d’Anemarrhena et Ophiopogon tuber contiennent les saponines comme principaux métabolites secondaires, qui peuvent être responsables de leurs activités pharmacologiques spécifiques [77].

L’utilisation d’extraits de plantes et de composés phyto-chimiques, possédant à la fois des activités antimicrobiennes connues et inconnues, pourrait être d’une grande importance dans les traitements thérapeutiques. Les chimistes organiques sont étonnés de la diversité structurelle des composés phyto-chimiques et ont étudié leurs propriétés chimiques de manière approfondie depuis les années 1850 [78]. De cette façon, la chimie organique a contribué de manière significative à la collecte de connaissances sur les métabolites secondaires des plantes qui était nécessaire pour une meilleure compréhension de leur importance biologique. Au cours des dernières années, sur la base des pistes de l’Ayurveda et d’autres médicaments traditionnels et des études chimiques et pharmacologiques, l’isolement de plusieurs agents antimicrobiens à partir de plantes a été rapporté [49].

4- Recherche fondée sur des preuves sur le (s) mode (s) d’action des plantes médicinales

Les drogues synthétiques et les produits naturels diffèrent significativement en termes de fréquence des différents radicaux et de configuration spatiale [79]. Ces derniers ont moins d’azote, de soufre, de phosphore, d’halogènes et présentent une variété globale d’échafaudage améliorée, une complexité moléculaire, une abondance de stéréochimie, une diversité dans le système cyclique et une teneur en hydrates de carbone [80]. De plus, les produits végétaux ont la capacité de modifier ou d’inhiber les interactions protéine-protéine, se présentant ainsi comme des modulateurs efficaces de la réponse immunitaire, de la mitose, de l’apoptose et de la transduction du signal [79]. Les bactéries sont incapables de développer facilement une résistance aux composés phyto-chimiques multiples et / ou chimiquement complexes présents dans les extraits de plantes [51]. Cependant, une revue récente de Vandhana et al. [81], attire l’attention sur les rapports croissants de résistance bactérienne aux antimicrobiens à base de plantes.

Tandis que la résistance bactérienne aux antibiotiques décrite précédemment implique typiquement l’inactivation ou la modification du médicament, l’altération de la cible et la diminution de l’accumulation de médicament en diminuant la perméabilité et / ou l’augmentation de l’efflux, la cellule microbienne peut être affectée par les métabolites secondaires de plusieurs façons différentes. Ceux-ci comprennent la perturbation de la fonction et de la structure membranaires (y compris le système d’efflux) [82,83], l’interruption de la synthèse ADN / ARN et la perturbation fonctionnelle du métabolisme intermédiaire, l’induction de la coagulation des constituants cytoplasmiques et l’interruption de la communication cellulaire normale. (quorum sensing) [85-87].

Une seule plante alcaloïde, la berbérine, un ingrédient actif de Rhizoma coptidis, a été signalé à posséder différentes activités antimicrobiennes. Les effets anti-herpétiques de la berbérine ont été rapportés et il a été démontré que le mécanisme possible était l’inhibition de la synthèse de l’ADN viral de l’herpès simplex [88]. À des concentrations modestes de 30-45 μg / ml, la berbérine a montré un effet antibactérien sur Staphylococcus epidermidis et une inhibition significative de la formation de son biofilm [89].

Cependant, il est plus communément noté que de multiples composants dans un extrait brut agissent sur des sites différents, contribuant ainsi à l’activité globale de l’extrait. Les extraits de plantes peuvent exercer leur activité antimicrobienne non pas en détruisant le micro-organisme seul, mais aussi en affectant les événements clés du processus pathogène [90]. L’activité anti-diarrhéique de l’extrait de feuilles de goyave en est un exemple. L’extrait de feuilles de goyave n’est pas bactéricide mais affecte des événements pathogènes cruciaux de colonisation et de production de toxines par des pathogènes diarrhéiques [91]. L’étude de Rajasekaran et al. [92] démontre également la présence de multiples composants antiviraux dans des extraits de plantes qui agissent contre différentes protéines virales ou qui interfèrent avec différents stades de la réplication virale. Une étude de Gupta et al. [93], a démontré que les extraits d’Alpinia galanga sont efficaces contre des isolats multi-résistants de M. tuberculosis. L’efficacité des extraits dans des conditions aérobies et anaérobies suggère des modes d’action variés par des composants phyto-actifs présents dans l’extrait végétal. Ainsi, un extrait brut qui contient plusieurs composés actifs est moins susceptible de générer une résistance aux antimicrobiens que les fractions actives isolées [94].

Un certain nombre de revues récentes peuvent être référées pour obtenir une liste exhaustive des plantes médicinales ayant une activité antimicrobienne [95-101] et pour plus de détails sur les mécanismes d’action des plantes [102,103]. Cependant, cette section se concentre sur les mécanismes responsables de la résistance à plusieurs médicaments.

4.1. Inhibition de la formation de biofilm

Les biofilms bactériens sont des communautés microbiennes associées à la surface enfermées dans une matrice d’exopoly-saccharide auto-générée [104] qui protège les microbes contre les agents antimicrobiens. Ainsi, des recherches approfondies ont été entreprises pour explorer le potentiel de mécanismes alternatifs pour contrôler le biofilm microbien. Cela a abouti à l’identification de plusieurs extraits de plantes dans le contrôle de la formation de biofilm chez les pathogènes majeurs. Le trans-cinnamaldéhyde, un aldéhyde aromatique provenant de l’écorce des arbres à cannelle [105,106], des terpènes tels que le carvacrol, le thymol et le géraniol ont été identifiés. Les huiles essentielles de Cymbopogon citratus et de Syzygium aromaticum présentaient une activité anti-biofilm marquée contre les biofilms fongiques [107-109] et bactériens [110-112]. Les composants de l’huile de citronnelle ont inhibé la formation de biofilm, détruit les biofilms préformés et ont eu plusieurs cibles sur la cellule bactérienne [113].

4.2. Inhibiteurs de pompe à efflux (EP)

Il est maintenant généralement admis que les EP deviennent un mécanisme de résistance essentiel, à la fois seul et en combinaison avec des changements dans la perméabilité de la membrane externe. Il a été rapporté que les plantes médicinales ont non seulement la capacité d’inhiber les PE mais aussi de perturber le cytoplasme en affectant la perméabilité des membranes [114-117].

De nombreux composants phyto-actifs, dont l’acide terpene-carnosique (Rosmarinus officinalis), la réserpine alcaloïde (Rauvolfia vomitoria) et le diter-penetotarol (Chamaecyparis nootkatensis), ont inhibé l’efflux de NorA-induit par le bromure d’éthidium (EtBr) d’un NorA [118]. L’activité de NorA (pompe d’effeuillage) est inhibée par la flavonolignane 5-méthoxyhydnocarpine. Il augmente de manière synergique l’activité de l’alcaloïde antimicrobien berbérine présent dans la même plante. Récemment, une étude a démontré que le farnesol, un métabolite naturel de la plante, non seulement augmentait la sensibilité intrinsèque de Mycobacterium smegmatis à EtBr, mais démontrait également une activité anti-mycobactérienne relativement bonne par rapport aux inhibiteurs de l’EP de référence; Le farnesol possède une capacité d’inhibition de l’EP qui augmente l’accumulation d’EtBr et l’inhibition de l’efflux des cellules pré-chargées avec EtBr dans M. smegmatis mc2155 [116].

M. tuberculosis possède l’un des plus grands nombres de pompes putatives d’efflux de médicament qui sont principalement des membres des super familles MFS ou ABC [31]. Il a été rapporté que la pipérine module le Rv1258c, une protéine d’efflux appartenant à la super famille des systèmes d’efflux MFS, augmentant ainsi la biodisponibilité et par conséquent la susceptibilité de M. tuberculosis à la rifampicine [119]. Ainsi, l’ajout de pipérine augmente la sensibilité à la rifampicine [119] dans les souches de M. tuberculosis dans lesquelles le Rv1258c est responsable de la pharmaco-résistance. Aucun effet de la pipérine n’a été observé dans d’autres souches résistantes [120], ce qui pourrait être dû à des pompes d’efflux autres que le Rv1258c responsables de la résistance.

4.3. Atténuer la virulence bactérienne

Un nombre croissant de preuves suggère que les extraits de plantes sans être bactéricides sont capables d’atténuer les facteurs de virulence dans les bactéries, affectant ainsi la survie des agents pathogènes. Les extraits de diverses plantes ont un effet sur les facteurs de virulence de P. aeruginosa, y compris l’expression du gène QS et la production d’auto-inducteurs [121]. Thakur et al. [122] ont rapporté que des extraits de Berberis aristata et de Camellia sinensis montrent un potentiel antibactérien remarquable en ciblant l’hémolysine et l’hémagglutination bactérienne sur la membrane bactérienne. Brijesh et al. [123], ont démontré que l’activité anti-diarrhéique d’Aegle marmelos n’est pas due à son activité bactéricide mais à sa capacité à empêcher la liaison de la toxine bactérienne et la colonisation des cellules épithéliales intestinales. Les acides oméga3, et oléique sont connus pour leur effet inhibiteur sur les bactéries Gram négatives. Ils sont incorporés à la membrane cellulaire externe pour augmenter la perméabilité. Le gradient de concentration nécessaire entre l’organisme et son environnement peut ainsi être dissipé entraînant la mort de l’organisme [124]. De plus, diverses études révèlent qu’à des concentrations sub-létales ou sous-inhibitrices, les composés phyto-actifs affectent la virulence chez les bactéries Gram-positives [125-127] et Gram-négatives [128] et les pathogènes fongiques [129] par modulation de la transcription génique [130,131], l’expression des protéines [131] et la détection du quorum [132,133].

4.4. Immuno-modulation

La TM a été utilisée pour traiter diverses maladies en modulant la réponse immunitaire [134-136]. Dans un scénario d’augmentation de la résistance aux médicaments bactériens où le choix des antibiotiques disponibles devient un facteur limitant, on peut envisager des plantes avec des propriétés immuno-stimulatrices qui peuvent stimuler le système immunitaire pour tuer le pathogène [137].

L’utilisation de produits végétaux est connue depuis longtemps pour la stimulation et la suppression de l’immunité de l’hôte. Toutefois, aux fins de cet examen, l’accent sera mis sur les stimulants de l’immunité innée et acquise.

4.4.1. L’immunité innée

L’activation des macrophages est un élément clé de l’immunité innée. Huile d’eucalyptus [138], extrait de babassu mésocarpe [139] et huile de graines de Chenopodium ambrosioides L [140]. ont été rapportés pour améliorer l’activité phagocytaire des macrophages, alors que les huiles essentielles de Petroselinum crispum [141] et Artemisia iwayomogi [142] ont été trouvées pour supprimer la phagocytose par les macrophages.

L’augmentation de la phagocytose par les macrophages n’est pas toujours une réponse bénéfique, comme le montrent les observations de Mistry et al. [143] dans les macrophages des lépreux lépromateux. La phagocytose accrue de M. leprae par les macrophages lépromateux était considérée comme l’une des raisons de la survie intracellulaire de M. leprae. Ainsi, la régulation de la phagocytose est souhaitable. De plus, d’autres marqueurs de l’activation des macrophages doivent être considérés comme les viz. capacité à tuer les agents pathogènes intracellulaires, augmentation de la production de NO et de ROS et sécrétion de cytokines.

Sécrétion accrue d’IL1 par les macrophages avec des extraits d’Aloe vera, [144] Astragalus radix, [145] Ganoderma lucidum, [146] et augmentation de la sécrétion de TNFα en présence d’acides Ursolic et Oleanolic [147] et extraits de Ziziphus jujube [148] a été reporté. Une augmentation de la production de NO par wagonine, un flavonoïde de Scutellaria baicalensis, a été rapportée par Jen et al. [149] L’extrait aqueux d’Emblica officinalis a amélioré la génération de ROS [150]. La capacité des extraits de plantes à améliorer la destruction des organismes intracellulaires a été démontrée pour Psidium guajava [151], Pelargonium sidoides [152] et Artemisia nilagirica [153].

4.4.2. L’immunité acquise

L’amélioration des réponses immunitaires médiées par les lymphocytes B et les lymphocytes T a été rapportée avec les saponines de Panax ginseng [154, 155] et l’extrait aqueux de E. officinalis. [150] La stimulation des cellules T par des extraits de plantes entraînant une sécrétion d’IFN ɣ [146] peut améliorer le fonctionnement des cellules présentatrices d’antigènes (macrophages et cellules dendritiques), ce qui entraîne une stimulation supplémentaire de la réponse immunitaire. Les extraits végétaux (par exemple G. lucidum) peuvent également stimuler directement les cellules dendritiques qui peuvent alors présenter l’antigène traité aux cellules T et les activer [156].

Un certain nombre d’extraits de plantes ont été signalés pour augmenter préférentiellement l’immunité humorale. Il a été rapporté que l’angélan isolé à partir d’Angélica gigas augmente la production d’anticorps dépendant des cellules T [157]. Un protéo-glycane, GLIS isolé à partir des fructifications de G. lucidum induit l’activation des cellules B et l’augmentation subséquente de la production d’anticorps circulants [158]. L’extrait aqueux de Terminalia chebula a également été rapporté pour augmenter les titres d’anticorps chez la souris contre Salmonella typhimurium [159]. Des extraits de Z. officinale et de P. ginseng sont des stimulateurs de l’IL 6, un stimulant des cellules B [160, 161].

4.5. Contester la résistance grâce à la synergie entre les phyto-constituants

En pratique, plusieurs études ont étudié des plantes médicinales juste pour découvrir un seul composé chimique responsable de l’effet thérapeutique [162]. Cependant, il a été démontré que le processus d’isolement conduit souvent à la perte ou la réduction de l’activité [163-167]. L’activité accrue des extraits pourrait être due au fait que les métabolites secondaires de la plante jouent un rôle dans la défense et la signalisation cellulaire à la fois au niveau cellulaire et organique [168], entraînant une augmentation de l’activité totale de la plante [78]. Les actions combinées ou synergiques des composés présents dans un seul extrait végétal pourraient être attribuées à la multiplicité des cibles sur lesquelles ces constituants peuvent agir, y compris les récepteurs, enzymes, canaux ioniques, anticorps, protéines de transport et autres [169]. Puisque les extraits de plantes sont un mélange de divers composants phyto-actifs, le développement de la résistance bactérienne à de telles combinaisons synergiques peut être beaucoup plus lent que celui des composés chimiques simples [94].

4.6. Botanicals comme antiviraux

L’exploration de nouveaux composés antiviraux pour le traitement des infections virales s’accélère en raison du problème de la résistance virale couplé à la latence virale et à l’efficacité contradictoire de l’infection récurrente chez les patients immunodéprimés [170]. Les produits végétaux naturels se sont avérés être une source impérative de molécules principales et de nombreux extraits et composés à activité antivirale [171-173].

Les extraits aqueux de l’écorce de savon chilien (Quillaja saponaria Molina) contiennent de nombreuses saponines tri-terpénoïdes physiologiquement actives [174]. Ces saponines ont été explorées pour être utilisées dans des vaccins animaux et humains car elles présentent une forte activité adjuvante [175]. Les extraits de Quillaja activant fortement l’immuno-activité peuvent mener à une réduction dans l’infection de virus in vivo. Roner et al. [175], ont suggéré que les saponines de Quillaja empêchent la fixation du rotavirus en formant une «couche» sur l’épithélium de l’intestin grêle de l’hôte.

Birdi et al. [176] ont rapporté que la décoction de feuilles de P. guajava possède une activité anti-rotavirale. Comme en présence de l’extrait, il y avait une diminution de la mort cellulaire dans les cultures infectées, il a été conclu que l’entrée et la survie subséquente du rotavirus simien étaient empêchées par la décoction de feuilles de goyave.

Balasubramaniam et al. [177] ont étudié l’activité antivirale des plantes médicinales indiennes contre le virus du syndrome des taches blanches (WSSV) chez les crevettes. Ils ont rapporté que l’activité antivirale de ces extraits de plantes pourrait suggérer trois mécanismes possibles. Premièrement, la réaction entre l’extrait et les protéines de l’enveloppe virale peut entraîner son inactivation, suivie de la prévention de l’entrée du virus dans l’hôte. Deuxièmement, l’effet de l’extrait végétal sur la réplication virale dans la cellule hôte et enfin la propriété immunostimulante de l’extrait végétal qui renforce l’immunité innée comme l’anion superoxyde, la prophenol oxydase, l’oxyde nitrique de crevette contre WSSV et une propriété anti-oxydante de l’extrait végétal protège les cellules provenant des radicaux libres qui résultent de l’infection par le WSSV.

5. Combiner la médecine traditionnelle et moderne – bio-amplificateursMalgré les progrès de la pharmacologie et de la chimie conventionnelle dans le développement de nouveaux antibiotiques synthétiques, la modification structurelle des antibiotiques existants ou la découverte de cibles enzymatiques appropriées contre lesquelles des inhibiteurs peuvent être développés; les programmes mondiaux actuels de développement de médicaments pourraient ne pas être en mesure de fournir de nouveaux antibiotiques efficaces pour la prochaine décennie [178]. Au fur et à mesure que l’on observe une augmentation de la résistance acquise aux antibiotiques conventionnels, il est rationnel de tenter une thérapie combinée d’antibiotiques standards avec des extraits de plantes qui possèdent une activité bio-énhanante pour atteindre une synergie bactéricide [95, 179-182]. L’utilisation d’une telle thérapie combinée contre des bactéries résistantes peut conduire à de nouvelles options pour le traitement des maladies infectieuses. La thérapie combinée peut être utilisée pour l’expansion du spectre antimicrobien, la prévention de l’émergence de mutants résistants, en minimisant la toxicité [179,181]. Les bio-enhanceurs peuvent agir par (1) l’augmentation de l’absorption du médicament (2) la modulation de la biotransformation des médicaments dans le foie ou les intestins (3) le transport actif modulant (4) l’élimination décroissante (5) l’activité immuno-modulatrice [181,182].Diverses études ont rapporté que la biodisponibilité de composés phénoliques comme la tellimagrandine I, présente dans Rosa canina [183] ​​et la corilagine, retrouvée dans Arctostaphylos uva-ursi [184], renforce l’effet inhibiteur des antibiotiques. De plus, une réduction de 4 fois de la CMI de la tétracycline et de l’érythromycine en association avec l’extrait éthanolique de Mangifera indica a été démontrée par Souto et al. [185] La combinaison de l’extrait méthanolique de Tectonagrandis et de la tétracycline a stimulé un effet synergique contre les souches de S. typhimurium et K. pneumoniae provoquant une réduction de 2 fois et une réduction de 4 fois respectivement du CMI [186]. Un effet synergique de l’acide pseudo-litique isolé à partir de plantes utilisées en médecine traditionnelle chinoise et du fluconazole contre plusieurs espèces de Candida a également été rapporté [187].La potentialisation de l’action antimicrobienne de la berbérine de 32 à 2 μg / ml, par un inhibiteur de la pompe multi-drogue, la 5′-méthoxyhydnocarpine, contre S. aureus surexprimé par NorA a également été démontrée [188]. Samosorn et al. [189], la berbérine couplée avec l’inhibiteur NorA 5-nitro-2-phényl-1H-indole, pour augmenter encore l’efficacité de la berbérine, via un groupe de liaison méthylène éther. Ils ont découvert que cet hybride présentait une activité antibactérienne remarquable contre S. aureus 1199B (MIC: 1,7 μM), plus de 382 fois plus active que la berbérine parente. Les antibiotiques berbérine et β-lactame ont montré un effet synergique contre le SARM [190].La pipérine est le principal alcaloïde végétal présent dans P. nigrum Linn (poivre noir) et P. longum Linn (poivre long). En plus d’être un inhibiteur de la pompe à efflux, il est également bien connu pour son activité augmentant la biodisponibilité de plusieurs médicaments et nutraceutiques [181,182].

   Odunbaku et al. [191] ont rapporté l’activité synergique entre les antibiotiques et l’extrait éthanolique de feuilles de Ficus exasperata sur Escherichia coli et Staphylococcus albus. Les antibiotiques sélectionnés avaient des cibles différentes sur les bactéries (synthèse protéique, synthèse de la paroi cellulaire, acide nucléique). L’étude a révélé que la combinaison des inhibiteurs de la synthèse protéique et de l’extrait végétal brut avait l’activité inhibitrice la plus élevée.

6. Aller de l’avantL’effet du rasayana n’est pas limité à une action pharmacologique spécifique mais plutôt à un phénomène complexe opérant via un mécanisme holistique complet. Certains des modes d’action possibles des rasayanas comprennent: l’effet hémopoétique, l’action anti-oxydante, l’action adaptogène, l’action immuno-modulatrice, l’action anabolique, la fonction nutritive, l’action de réparation de l’ADN et l’action neuro-protectrice [192-195]. L’activité anti-oxydante du rasayana peut jouer un rôle essentiel dans la prévention des dommages à l’ADN, minimisant ainsi les mutations qui conduisent à la résistance aux médicaments. Récemment, des facteurs de modulation provenant de plantes ont été étudiés en ce qui concerne leur capacité à prévenir ou minimiser les effets toxiques produits par un nombre croissant d’agents environnementaux mutagènes et cancérigènes. Les effets antimutagènes du basilic, qui a une activité rasayana, sur la muta-génicité dans les cellules TA98, TA100 et TA102 de S. typhimurium en présence ou en l’absence d’activation micro-somique hépatique ont été étudiés par Stajkovic et al. [196]. L’huile essentielle de basilic a inhibé les mutations de l’irradiation ultraviolette de 22 à 76%. Les mutations provoquées par le 4-nitroquinoline-N-oxyde ont été diminuées de 23-52% et celles du 2-nitropropane de 8-30%. Des résultats concordants ont été rapportés par Jeurissen et al. [197], qui ont montré que le basilic travaillait principalement en bloquant la formation d’adduits à l’ADN déclenchée par l’α-hydro-xyestragole dans la lignée cellulaire de l’hépatome humain (HepG2), éventuellement en favorisant les enzymes de phase II aboutissant à la conjugaison et à l’élimination du carcinogène. Cette approche relativement nouvelle d’utilisation des plantes médicinales pour leurs propriétés anti-mutagènes pourrait être appliquée aux bactéries en testant la capacité des plantes à prévenir les mutations chez les bactéries, réduisant ainsi la résistance bactérienne aux antibiotiques. Troisièmement, le mécanisme de réparation de l’ADN des rasayanas tels que Amalaki rasayana et Brahma rasayana [198, 199], peut être évalué pour explorer le potentiel des rasayanas pour contrer les mutations spontanées ou induites dans les bactéries qui leur confèrent une résistance.On croit souvent que les bactéries ne peuvent pas développer de résistance aux plantes [200-202]. Cependant, des rapports récents suggérant que les organismes peuvent surmonter l’action bactéricide ou bactériostatique des médicaments à base de plantes ne peuvent pas être ignorés. La délétion du gène rpoS chez E. coli et la délétion du gène sigB chez Listeria mono-cytogenes étaient associées à une diminution de la résistance au carvacrol [203]. Il est possible que les bactéries développent une résistance à un produit à base de plantes si seulement un principe actif avec une cible spécifique est impliqué; une situation similaire à un antibiotique. Cela peut être moins probable si plusieurs principaux actifs sont impliqués. Néanmoins, étant donné que la littérature disponible sur les bactéries développant une résistance aux plantes est limitée, d’autres recherches sur les mécanismes pour étudier le développement de cette résistance sont nécessaires.Les principaux obstacles à l’utilisation d’extraits de plantes pour des applications cliniques comprennent leur composition complexe, l’instabilité de l’extrait et les risques de toxicité. Il a été observé que l’encapsulation pouvait être efficacement utilisée pour diminuer la toxicité, le cas échéant, des extraits de plantes, pour atteindre la stabilité et améliorer l’administration ciblée du médicament. Les chercheurs [204] ont démontré que l’encapsulation de PLGA aide à améliorer l’absorption cellulaire et les potentiels anticancéreux de Polygala senega, vraisemblablement en augmentant la biodisponibilité des médicaments. Des matériaux / nano-composites à l’échelle nanométrique sont apparus comme agents antimicrobiens importants et nouveaux. La durabilité, la performance, la résistance, la flexibilité et les propriétés physicochimiques inimitables des nanomatériaux sont explorées dans l’industrie de la santé. Ils peuvent être utilisés dans les modalités de traitement, y compris l’administration ciblée de médicaments, la surveillance visuelle pronostique du traitement et même la détection de tumeurs [205,206]. Les nanomatériaux, généralement de 0,2 à 100 nm, ont un rapport surface / volume élevé [207]; ceci augmente leur interaction avec les microbes améliorant leur activité antimicrobienne. Cette capacité des nanoparticules peut être explorée plus loin pour cibler la préoccupation de la résistance aux antibiotiques. Cependant, l’exposition continue des humains aux nanoparticules (NP) sur le lieu de travail peut entraîner des risques imprévisibles pour la santé humaine [208].

7. ConclusionLe problème actuel des bactéries émergentes MDR pose une menace médicale mondiale et défie continuellement la communauté scientifique. L’efficacité réductrice et la toxicité croissante des drogues synthétiques aggravent encore le problème. Cela a conduit les chercheurs à rechercher des solutions antimicrobiennes à base de plantes car elles sont maintenant connues pour jouer un rôle vital dans le développement de thérapeutiques efficaces. Les composants phyto-actifs, soit sans aide, soit en combinaison avec des antibiotiques, peuvent constituer une approche efficace pour traiter la résistance antimicrobienne globale. L’efficacité des plantes médicinales dans le traitement des maladies pendant des décennies suggère que les bactéries, les champignons et les virus peuvent avoir une capacité réduite à s’adapter à un régime antimicrobien à base de plantes.L’article est destiné à stimuler la recherche dans laquelle l’activité cidale de l’extrait n’est pas le seul paramètre considéré, mais d’autres mécanismes d’action par lesquels les plantes peuvent combattre les microbes résistants aux médicaments sont étudiés. Le présent article met l’accent sur les mécanismes impliqués dans la lutte contre la multi-résistance aux médicaments.En conclusion, il est urgent de développer de nouveaux modèles d’affaires pour soutenir le développement de plantes médicinales contre les microbes résistants aux médicaments, ainsi que des réformes réglementaires pour que les programmes de développement clinique soient équitables, réalisables, rigoureux et cliniquement pertinents.
   Sources de financementLa Fondation pour la recherche médicale par le Jamsetji Tata Trust (subvention du corpus).

   Les auteurs remercient le Dr Nerges Mistry pour son examen critique du manuscrit.